JMC和厚朴酚小檗碱分子靶向线粒体功能 [复制链接]

“JMC这工作量，真的不小。长图预警！”

线粒体是治疗癌症的良好靶点，因为它对生物能量和细胞死亡有调节作用。通过线粒体介导的死亡信号，和厚朴酚表现出抑制增殖作用。为了提高其抗癌潜力和选择性，我们将厚朴酚与线粒体靶向载体小檗碱结合。与母体化合物相比，所有设计的衍生物增加了1个数量级的细胞*性，特别是大量的细胞质空泡。生物学评价表明，具有代表性的化合物6b定位于线粒体内，线粒体扩张导致空泡化。如活性氧的生成、线粒体通透性转换孔的开放和线粒体膜电位的降低等，6b诱导空泡化相关细胞死亡和凋亡，线粒体功能障碍明显。与正常细胞相比，靶向性还赋予6b对肿瘤细胞的选择性。在斑马鱼异种移植模型中，6b抑制癌细胞增殖。这些结果表明，小檗碱连接的厚朴酚衍生物为新的线粒体靶向抗肿瘤药物开辟了方向。

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线粒体是程序性细胞死亡关键的调节因子。和厚朴酚Honokiol(HN)，具有多种抗肿瘤活性，调节线粒体介导的死亡信号。通过caspase依赖和独立细胞凋亡，与内质网和/或线粒体肿胀，HN(20至60μM)可抑制癌细胞生长和增殖。

提高抗癌效果以及HN的细胞选择性，我们试图设计线粒体靶向HN衍生物。癌细胞线粒体膜电位(Δψm与正常细胞相比，电位增加。目前，最多常见的线粒体靶向传递系统是离域的亲脂性阳离子(DLCs)，如三苯基膦，罗丹明和吡啶，它们选择性地积累在癌细胞线粒体上。天然异喹啉生物碱小檗碱(BBR)有抗肿瘤增殖作用，具有安全性和荧光特性。在这项工作中，通过将HN与BBR结合，我们合成了10个线粒体靶向衍生物，并研究了化合物6b抗癌活性和机理。

aReagentsandconditionsa)5NNaOH,acetone,rt,stir30min.(b)MeCN,N2,variousiodides,avoidlight,reflux5-8h.(c)K2CO3,DMF,variousiodides,rt,stirovernight.(d)K2CO3,MeCN,reflux2-6h.

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Figure1.Effectsof6boncellviabilityandvacuolation.(A)Cellsweretreatedwithincreasingdosesof6bfortheindicatedtime.ThevaluesweredeterminedusingMTTassays.(B)Vacuolizationinducedby6b.Cellsweretreatedwith4μM6bfortheindicatedtime(upperimages)orwithincreasingconcentrationsfor10h(lowerimages),andmorphologicalchangeswereimagedbyopticalmicroscopy.Scarbar,10μm.Figure2.Degreeofdrug